PP2A

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12720 (2023) Citer cet article

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Les attaches entre les filaments intermédiaires (IF) et les jonctions intercellulaires appelées desmosomes sont essentielles au maintien de l’intégrité et de la fonction de l’épiderme. La desmoplakine (DP), protéine de la plaque cytoplasmique desmosomale, est essentielle à l'ancrage de l'IF à la jonction. Les interactions DP-IF sont régulées par un motif phospho-régulateur au sein de l'extrémité C-terminale du DP contrôlant l'adhésion intercellulaire des kératinocytes. Nous identifions ici l'holoenzyme protéine phosphatase 2A (PP2A) -B55α comme la principale sérine/thréonine phosphatase régulant l'extrémité C-terminale de DP et l'adhésion intercellulaire qui en résulte. En utilisant une combinaison d'approches chimiques et génétiques, nous montrons que l'holoenzyme PP2A-B55α interagit avec la DP au niveau des membranes intercellulaires dans des modèles épidermiques 2D et 3D et des échantillons de peau humaine. Nos expériences démontrent que PP2A-B55α régule l'état de phosphorylation du DP jonctionnel et est nécessaire au maintien d'une forte adhésion intercellulaire médiée par les desmosomes. Ces données identifient PP2A-B55α comme faisant partie d'un module de régulation capable d'ajuster la force d'adhésion intercellulaire et comme cible potentielle d'une maladie dans les troubles cutanés et cardiaques liés aux desmosomes.

Les jonctions d'adhésion intercellulaires associées au cytosquelette sont essentielles au maintien de la stabilité des tissus multicellulaires et à la fourniture aux cellules de l'intégrité structurelle nécessaire pour résister à l'environnement mécanique changeant du tissu. Ceci est particulièrement important dans les tissus soumis à des niveaux élevés de contraintes mécaniques externes ou internes, tels que l'épiderme stratifié ou le cœur. Les desmosomes, jonctions intercellulaires qui intègrent des stimuli chimiques et mécaniques pour permettre la régulation dynamique du cytosquelette cortical, sont particulièrement importants pour ces tissus.

Le desmosome comprend des cadhérines transmembranaires de deux familles, desmogléines (Dsg) et desmocollines (Dsc), deux protéines de tatou en plaque, la plakophiline (Pkp) et la plakoglobine (PG), et une protéine de liaison cytosquelettique à filament intermédiaire (IF), la desmoplakine (DP). En attachant le cytosquelette IF à la membrane plasmique, DP renforce l'adhésion et répartit les forces dans les tissus1,2. Contrairement aux familles Dsg, Dsc et Pkp, qui sont régulées par l'expression des isoformes au niveau de couches différenciées spécifiques de l'épiderme stratifié, la DP est la seule protéine plakine desmosome et est donc exprimée de manière omniprésente dans toutes les cellules formant des desmosomes. La nature essentielle de la DP est mieux mise en évidence par le phénotype embryonnaire mortel des souris DP nulles et par les défauts graves présentés dans les tissus à haute tension, notamment la peau et le cœur des souris tétraploïdes de sauvetage et des souris knock-out spécifiques à l'épiderme4,5,6. En outre, des mutations du gène DSP entraînent une gamme de troubles allant de l'épidermolyse bulleuse acantholytique mortelle (LAEB) à la kératodermie plantaire palmaire striée (SPPK), en passant par la cardiomyopathie arythmogène (AC) et le syndrome cardiocutané de Carvajal7,8,9,10,11. ,12,13.

Notamment, la DP est régulée en partie par la phosphorylation processive d'une répétition glycine-sérine-arginine à son extrémité C directement en aval du site de liaison DP-IF (Fig. 1A) 14,15. Des travaux antérieurs de notre groupe et d'autres ont caractérisé la forme hypophosphorylée de DP comme ayant une affinité de liaison accrue pour l'IF qui a un impact sur la formation, la dynamique et la fonction des desmosomes14,16,17,18. Plus précisément, l'expression de mutants DP constitutivement hypophosphorylés a augmenté la force d'adhésion et la rigidité des tissus, ce qui a permis d'obtenir des feuilles de cellules épidermiques capables de résister à des contraintes mécaniques plus élevées. Il a été précédemment identifié que la phosphorylation du motif phosphorégulateur de DP était déclenchée par l'activité coordonnée de la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β) et de la protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT-1)14. Malgré l'importance de la forme hypophosphorylée du DP dans le renforcement de la liaison de l'IF, la phosphatase responsable de la déphosphorylation du DP restait inconnue.